L'action de Lain se déroule dans un Japon à peu près contemporain ("Present day, present time"), mais où les technologies informatiques sont plus évoluées qu'en réalité. Le point de départ de l'histoire est le suicide d'une jeune fille, Chisa Yomoda. Dans les jours qui suivent sa mort, certaines de ses camarades de classe reçoivent pourtant des e-mails semblant avoir été envoyés par la défunte.
L'héroïne de la série, Lain Iwakura, une collégienne de 14 ans, tout d'abord assez ignorante en informatique, est interrogée par ses amies pour savoir si elle aussi a reçu un tel e-mail. Elle se connecte donc ce soir-là pour s'apercevoir qu'elle aussi a reçu un message de Chisa. A partir de ce moment, Lain va progressivement entrer dans ce monde parallèle qu'est le Réseau ("The Wired"), mais de nombreux mystères surgissent. Nous apprenons bientôt qu'une autre fille, ressemblant très fortement à Lain, mais avec une personnalité opposée, existe à la fois sur le Wired et dans le monde réel.